其实在晚期乳腺癌的各种分型中，最常见的亚型是激素受体阳性（HR+/HER-2-），约占所有乳腺癌的65%~75%左右。
这种亚型的患者需要接受内分泌治疗，因为内分泌治疗的适用人群广、治疗周期长、疗效相对较好，因此我们特别需要了解一下内分泌治疗。
所以今天，康付君就给大家说说激素受体阳性（HR＋/HER-2-）晚期乳腺癌的内分泌治疗。
HR阳性的两种分型
正式聊治疗之前，我们首先复习一下乳腺癌的分子分型。
激素受体（HR）包括雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），在治疗之前，医生会根据病理报告，对乳腺癌患者确认分子分型。其中激素受体阳性（HR+）又可以分为Luminal A型和Luminal B型。
HR阳性治疗的重点-内分泌治疗
对于HR+的乳腺癌患者主要采取内分泌治疗，那么什么是内分泌治疗？
大量研究证明，雌激素是诱发乳腺癌的明显因素，内分泌治疗指通过减少雌激素水平，抑制雌激素依赖性乳腺癌细胞生长，从而使肿瘤消退。
适应内分泌治疗的晚期乳腺癌患者包含以下情况：
（1）原发病灶或复发转移病灶病理检查激素受体（ER/PR）阳性；
（2）肿瘤进展缓慢；
（3）既往内分泌治疗获益，包括术后辅助治疗足疗程结束后进展，或辅助治疗中无疾病进展期长（如2年以上），和复发转移治疗曾经获益的患者；
（4）已有数据显示，内分泌联合靶向治疗的疾病控制率和无进展生存期并不亚于化疗，因此专家认为，即使对于一些肿瘤负荷较大的乳腺癌患者（如伴有内脏转移），内分泌联合靶向治疗（CDK4/6抑制剂、HADC抑制剂）也可以作为治疗选择。
以上情况都适用于内分泌治疗，但具体如何用药，还需要医生通过患者的临床情况采取不同的措施。
内分泌治疗的选择
内分泌治疗的药物种类繁多，包括抗雌激素药物、芳香化酶抑制剂（AI）、氟维司群、CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂、孕激素。近来CDK4/6抑制剂领域喜讯不断，礼来、恒瑞、齐鲁等多家医药企业先后在国内获批适应症，为患者们的用药带来了更多的选择。
内分泌治疗在术前、术后辅助、晚期解救中均会有所有运用，不同时期的治疗方案也会有所区别。
今天，我们重点要讲的是较为复杂的针对晚期乳腺癌的内分泌治疗，分为绝经后和绝经前。
绝经一般是指月经永久性终止，提示卵巢合成的雌激素的持续性减少。绝经状态的判断依据如下（满足任意一条即可判断为绝经）：
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双侧卵巢切除术后。
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年龄≥60岁。
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年龄＜60岁，自然停经≥12个月，在近1年内未接受化疗、TAM、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内；
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年龄＜60岁正在服用TAM或托瑞米芬的患者，FSH和雌二醇水平连续两次检测处于绝经后范围内
临床诊疗指南推荐绝经后晚期乳腺癌患者的内分泌治疗可分为四层，整体的治疗选择如下图所示，后文中我们将详细分条讲解：
未经内分泌治疗
推荐AI+CDK4/6抑制剂（1A）
*1A，1B等是指南中依据临床数据给出的推荐分级，1A为最高级推荐
目前临床运用的是第三代芳香化酶抑制剂，绝经后妇女卵巢萎缩，雌激素主要是在外周组织通过将肾上腺分泌的雄激素前体转变而成。芳香化酶抑制剂主要是抑制或灭活肾上腺、肝、脂肪等的芳香化酶，从而降低体内雌激素水平，可分为甾体类的依西美坦和非甾体类的阿那曲唑、来曲唑。
CDK4/6抑制剂目前最常见的就是Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利（商品名：爱博新）。相比单药来曲唑，有研究结果表明，来曲唑联合CDK4/6抑制剂使用可以显著延长患者疾病不进展的时间。（无进展生存期PFS 24.8个月对比14.5个月）。
Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬（TAM）治疗失败
TAM主要用于乳腺癌患者的术后辅助治疗，若TAM治疗失败后可以选择AI+CDK4/6抑制剂（1A）、AI+HDAC抑制剂（1A）或者氟维司群+CDK4/6抑制剂（1B）。
有结果表明，对于绝经后HR+/HER-2-，既往接受过Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬和/或非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，HDAC抑制剂西达本胺联合依西美坦，较依西美坦可显著延长患者疾病不进展的时间（无进展生存期PFS 7.4个月对比3.8个月），客观缓解率和临床获益率方面也明显优于依西美坦。
非甾体类AI治疗失败
推荐甾体类AI+HDAC抑制剂（1A）或者氟维司群+CDK4/6抑制剂（1A）
研究表明既往内分泌治疗进展，CDK4/6抑制剂联合氟维司群，较单独使用氟维司群可改善PFS。在CDK4/6抑制剂联合氟维司群对比氟维司群单药使用的临床试验MONARCH2中，联合组可显著延长患者疾病不进展的时间（无进展生存期PFS 16.4个月对比9.3个月）。
甾体类AI治疗失败
推荐氟维司群+CDK4/6抑制剂（1A）
从上述的治疗方案中，我们不难发现AI+CDK4/6和氟维司群+CDK4/6频繁地出现其中，可能有人会问到底哪种药联合CDK4/6更好？
根据一项名为PARSIFAL的Ⅱ期临床试验研究结果显示，氟维司群+Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利vs哌柏西利+来曲唑中位无进展生存期分别为27.9个月和32.8个月。
PARSIFAL研究未达到两者对比有效的研究终点，因此氟维司群与AI类药物目前都可以算CDK4/6抑制剂的一线优选搭档。不过由于芳香化酶抑制剂会对骨骼造成影响，因此有骨质疏松的患者可以考虑氟维司群+CDK4/6。
至于晚期乳腺癌二线内分泌治疗的选择，专家表示对于他莫昔芬耐药的患者，可以选择芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂；而芳香化酶抑制剂耐药后，还可以选择氟维司群与CDK4/6抑制剂联合。
上述内分泌治疗是针对绝经后晚期乳腺癌患者，如果患者还未绝经，可以使用他莫昔芬、托瑞米芬等药物，或者接受去势治疗后再遵循绝经后患者内分泌治疗指南。
去势治疗（OFS）指的卵巢功能抑制，阻止卵巢释放性激素，从而达到治疗乳腺癌的目的。一般有两种方式。第一种方式是手术去势，即直接切除双侧卵巢。第二种是药物去势，指运用药物抑制卵巢功能，常用药物包括：包括戈舍瑞林、亮丙瑞林。曾经还有放疗去势方式，可避免切除卵巢，因照射剂量低，因此基本无创，但治疗周期较长，疗效不如手术去势彻底，目前临床上已不再常规应用。
参考资料
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[2] 中国临床肿瘤协会乳腺癌诊疗指南2020:93
[3]CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 – S6.
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